Predição do risco de adoecimento por hanseníase em contatos de casos da doença de uma região endêmica brasileira / Risk prediction of illness due to leprosy in contacts of cases in an endemic Brazilian region

O objetivo deste estudo foi analisar os determinantes da infecção pelo Mycobacterium leprae e do adoecimento por hanseníase em contatos de casos da doença, residentes na Microrregião de Almenara, Minas Gerais, Brasil, a fim de compor um modelo de predição da hanseníase em contatos inseridos em regiões endêmicas. Trata-se de uma coorte retrospectiva de contatos domiciliares de casos de hanseníasecom período de acompanhamento de 1999 a 2018. Foi realizada coleta de dados com entrevista, aplicação de questionário semiestruturado, contendo informações sociodemográficas e de saúde, coleta de amostras biológicas e exame dermatoneurológico. As amostras biológicas subsidiaram a avaliação de polimorfismos genéticos e reatividade aos testes sorológicos. A escolha das variáveis explicativas incluídas nas análises se fundamentou no modelo teórico dos determinantes da hanseníase em contatos, elaborado a partir da realização de revisão sistemática. A análise de associação utilizou modelo de regressão logística por meio do método de estimação Generalized Estimating Equations. A construção do modelo de predição envolveu análise exploratória dos dados e aplicação de algoritmos de aprendizagem de máquina. Os determinantes da infecção pelo M. leprae foram: a cor de pele negra e parda, a presença de genótipos contendo o polimorfismo rs8057341 no gene NOD2 (Nucleotide-binding Oligomerization Domain Containing 2) e o convívio com caso apresentando incapacidades físicas no diagnóstico. Os determinantes do adoecimento por hanseníase foram: consanguinidade com o caso índice e a continuidade do convívio em intradomicílio ou peridomicílio após o diagnóstico do caso. A idade, o contato domiciliar e peridomiciliar, o convívio com mais de um caso e a presença de incapacidades físicas no diagnóstico foram determinantes para o risco à infecção e ao adoecimento em contatos. O genótipo heterozigoto contendo o polimorfismo rs2430561 no gene IFNG (Interferon-gama) foi fator protetor para a infecção e adoecimento em contatos. Os algoritmos de aprendizagem supervisionada Naive Bayes com discretização das variáveis numéricas, J48 e Random Forest tiveram os melhores desempenhos nos conjuntos de dados avaliados. Os determinantes do processo de infecção e adoecimento por hanseníase foram capazes de compor modelos de predição com a acurácia e sensibilidade superiores a 90% e indicam que a vigilância de contatos pode ser aprimorada pela utilização destas tecnologias nos serviços de Atenção Primária à Saúde, principalmente, em áreas de alta endemicidade.

This study aimed to investigate the determinants of Mycobacterium leprae infection and illness due to leprosy in contacts of cases of the disease in the Microregion of Almenara, Minas Gerais, Brazil, to support the construction of a leprosy prediction model in contacts of patients from endemic regions. We conducted a retrospective cohort of household contacts of leprosy patients with a follow-up period from 1999 to 2018. The researchers performed interviews using a semi-structured questionnaire containing sociodemographic and health questions, biological samples collection, and dermatological examination. Biological samples supported the evaluation of genetic polymorphisms and reactivity to serological tests. The choice of the explanatory variables included in the analysis was based on the theoretical model of the determinants of leprosy in contacts, developed from a systematic review. The association analysis used a logistic regression model using the Generalized Estimating Equations estimation method. The construction of the prediction model involved exploratory data analysis and applied machine learning algorithms. The determinants of M. leprae infection were: black and mixed skin color, homozygous and heterozygous genotypes containing the rs8057341 polymorphism in the NOD2 gene (Nucleotide-binding Oligomerization Domain Containing 2), and living with a leprosy patient with disabilities at diagnosis. The determinants of illness due to leprosy in contacts were: consanguinity with the index case and living in the same household or yard after the diagnosis of the leprosy patient. Age, living in the same household or lot, with more than one leprosy patient that presented disabilities at the diagnosis were determinants for the risk of infection and illness in contacts. The heterozygous genotype that carried the rs2430561 polymorphism in the IFNG gene (Interferon-gamma) was a protective factor for M. leprae infection and leprosy in contacts of patients. The supervised learning algorithms Naive Bayes with the discretization of numerical variables, J48 and Random Forest had the best performances in the evaluated datasets. The determinants of the process of infection and illness due to leprosy were able to compose prediction models with accuracy and sensitivity higher than 90%. These results indicate that using these technologies in Primary Health Care services can improve contact surveillance, especially in highly endemic areas.

Proteomic analysis of liver in mice with different susceptibilities to fluorosis / Análise proteômica do fígado de camundongos com diferentes suscetibilidades à fluorose

Fluoride (F) is a potent anti-cariogenic element, but only an appropriate dose is effective to have therapeutic action, else systemic toxicity may be observed. Additionally, two factors, amount of F and time of exposure, drive its action. Surprisingly, the susceptibility to toxic effects of F is genetically determined. The present study identified the effects of F on the liver proteome of mice susceptible (A/J) or resistant (129P3/J) to the effects of F. Weanling male A/J (n=6) and 129P3/J mice (n=6) were housed in pairs and assigned to three groups given low-F diet and drinking water containing 0, 15 or 50 ppm F for 7 weeks. Liver proteome profiles were examined using nano-LC-ESI-MS/MS. Protein function was classified by GO biological process (Cluego v2.0.7 + Clupedia v1.0.8). Difference in expression among the groups was determined using the PLGS software. In the control group (0 ppm F), most proteins with fold change were increased in A/J mice. Precisely the proteins related to energy flux and oxidative stress were quite significant in this context, suggesting the high susceptibility of these mice to the effects of F, since the exposure also induces oxidative stress. Treatment with the lower F concentration provoked more pronounced alterations in fold change in liver proteins in comparison to the treatment with the higher F concentration. Strikingly, most of the proteins with fold change upon following 15 ppm F treatment, were increased in the A/J mice compared with their 129P3/J counterparts, thus suggesting attempt of the former to fight against the toxic effects of F. With respect to 50 ppm F, most proteins with fold change were decreased in the A/J mice compared with their 129P3/J counterparts, especially proteins related to oxidative stress and protein folding, which might be related to the higher susceptibility of the A/J animals to the deleterious effects of F. Our findings can provide new insights into the molecular mechanisms underlying genetic susceptibility to fluorosis by indicating key protein players which need to be better addressed in future experimental studies.(AU)

O Fluoreto (F) é um potente elemento anti-cariogênico, mas é somente efetivo terapeuticamente em uma dose apropriada. Por outro lado, doses acima das recomendadas levam a toxicidade sistêmica. Em adição, dois fatores decidem sua efetividade de ação: quantidade de F e tempo de exposição. A suscetibilidade aos efeitos tóxicos do F é determinada geneticamente. O presente estudo avaliou os efeitos do F no proteoma do fígado de camundongos suscetíveis (A/J) ou resistentes (129P3/J) aos efeitos do F. Camundongos machos desmamados A/J (n=6) e 129P3/J (n=6) foram alojados em pares e divididos em três grupos tratados com ração com baixo teor de F e água contendo 0, 15, ou 50 ppm de F por 7 semanas. Perfis proteômicos do fígado foram examinados usando nano-LC-ESI-MS/MS. A função de proteínas foi classificada pelo processamento biológico GO (Cluego v2.0.7 + Clupedia v1.0.8). A diferença de expressão entre os grupos foi determinada usando o software PLGS. No grupo controle (0 ppm F), a expressão da maioria das proteínas foi aumentada nos camundongos A/J e precisamente as proteínas relacionadas ao fluxo de energia e estresse oxidativo foram significativas neste contexto, sugerindo portanto, a alta sucetibilidade destes camundongos aos efeitos do F, já que a exposição também induz o estresse oxidativo. O tratamento com baixa concentração de F provocou alterações mais pronunciadas em proteínas do fígado comparado ao tratamento com alta concentração de F. Notadamente, a maioria das proteínas encontradas no fígado dos animais tratados com 15 ppm de F foi aumentada em camundongos A/J comparados aos camundongos 129P3/J, demonstrando portanto, uma tentativa dos A/J de neutralizar os efeitos tóxicos do F. Já nos animais tratados com 50 ppm de F, a maioria das proteínas foi diminuída nos camundongos comparados aos seus pares 129P3/J, especialmente proteínas relacionadas ao estresse oxidativo e enovelamento de proteínas, o que pode estar relacionado à alta suscetibilidade dos animais A/J aos efeitos deletérios do F. Nossos achados podem fornecer novos insights que podem contribuir para a interpretação os mecanismos moleculares relacionados à suscetibilidade genética à fluorose, indicando proteínas chaves que precisam ser melhor estudadas em estudos futuros.(AU)

Ancestralidade genética e genes de susceptibilidade em portadores de câncer de próstata do Estado da Bahia / Genetic ancestry and susceptibility genes in patients with prostate cancer of Bahia

O Cancêr de Próstata (CaP) é um dos tipos de neoplasias mais frequentes nos homens em todo o mundo e também na população masculina brasileira. A incidência, mortalidade e agressividade do CaP são maiores em homens negros. De acordo com o IBGE a Bahia é o estado que apresenta a maior porcentagem de população afrodescendente e os indivíduos que moram em Salvador apresentam maior ancestralidade africana que os nascidos no interior do estado. O presente estudo verificou a associação entre maior ancestralidade genética africana e genes de suscetibilidade ao CaP em pacientes do estado da Bahia oriundos do setor particular e público de serviço à saúde. Participaram do estudo 189 homens com CaP, sendo 82 atendidos no serviço privado e 107 no serviço público e 112 homens saudáveis atendidos no serviço público. Foram utilizados 9 marcadores informativos de ancestralidade (AIM) para estimar a ancestralidade genética e quatro genes de suscetibilidade: CYP3A4, CYP17, GSTM1 e GSTT1...

Prostate cancer (PCa) is one of the most common types of cancer in men worldwide and also in Brazilian male population. The incidence, mortality and PCa aggressiveness are higher in black men. According to the IBGE, Bahia is the state with the highest percentage of people of African descent and people who live in Salvador has the largest African ancestry born in the state. The present study sought to determine the association between African ancestry and greater susceptibility genes in PCa patients of Bahia state from public and private sector health service. The study included 189 men with PCa, 82 served in the private and 107 public service and 112 healthy men served in the public service. We used ancestry informative markers 9 (AIM) to estimate genetic ancestry and 4 susceptibility genes, among them: CYP3A4, CYP17, GSTM1 e GSTT1...

Suscetibilidade genética para fluorose dentária: um estudo metabólico e proteômico com diferentes linhagens de camundongos / Genetic susceptibility for dental fluorosis: a metabolic and proteomic study with different strains of mice

A fluorose dentária é uma patologia que ocorre durante a formação dos dentes na presença de doses excessivas de fluoreto (F-). Os mecanismos pelos quais o Fprovoca a fluorose ainda são poucos conhecidos. A influência de fatores genéticos tem sido considerada na suscetibilidade/resistência do indivíduo em desenvolver a fluorose. Duas linhagens de camundongos (A/J e 129P3/J) com diferença na resistência ou suscetibilidade à fluorose dentária foram utilizadas para determinar se a suscetibilidade à fluorose pode ser explicada pela diferença no metabolismo e se há diferença no perfil protéico dos rins e urina destes animais. Para isso, um estudo metabólico foi conduzido com 18 camundongos A/J (suscetível) e 18 129P3 / J (resistente) após o desmame. Cada amostra foi dividida em 3 grupos, com diferentes concentrações de F- na água de beber (0, 10 e 50 ppm F). Uma vez que um estudo piloto revelou que os camundongos A/J ingeriam um maior volume de água quando comparado com o 129P3/J, a concentração de F- na água dada aos camundongos A/J foi ajustada semanalmente a fim de fornecer doses semelhantes de F- para ambas linhagens. Os animais foram mantidos em gaiolas metabólicas (n = 2/gaiola) por 7 semanas, com livre acesso à água e dieta de baixa ingestão de F- (0,95 ppm). A ingestão e excreção de F- foram calculadas, bem como os níveis de F- no plasma, no fêmur e no rim. O grau de fluorose dentária foi avaliado usando análise de fluorescência quantitativa (QLF) e exame clínico. Os perfis proteômicos renal e urinário foram examinados utilizando 2D-PAGE e coloração com azul de Coomassie.. Os dados do estudo metabólico foram testados para diferenças significativas pela ANOVA a 2 critérios (p <0,05). As imagens dos géis e as diferenças estatísticas (ANOVA, p<0,05) foram analisadas pelo programa Image Master Platinum 7.0. Os camundongos da linhagem A/J submetidos à alta concentração de fluoreto apresentaram um grau de fluorose significativamente maior quando comparado com a...

Dental fluorosis occurs during tooth formation when excessive doses of fluoride (F) are ingested. The mechanisms that underlie the pathogenesis of dental fluorosis are not known so far. The influence of genetic factors has been considered in individual susceptibility/resistance to develop fluorosis. Two inbred mice strains (A/J and 129P3/J) have been reported to have different susceptibilities to dental fluorosis. They were used in the present study to determine if the susceptibility to dental fluorosis can be explained by alterations in F metabolism and to evaluate if there is difference in the profile of protein expression in kidney and urine of these animals. For this, a metabolic study was conducted with 18 A/J (susceptible) and 18 129P3/J (resistant) weanling mice. Each strain was divided into 3 groups, with differed according to the F concentration given in the drinking water (0, 10 and 50 ppm F). Since a pilot study showed that the A/J mice drank a higher volume of water when compared with the 129P3/J, the F concentration in the water given to the A/J mice was weekly adjusted in order to provide similar F intakes for both strains. The mice were housed in metabolic cages (n=2/cage) for 7 weeks, with free access to water and low-F diet (0.95 ppm). F intake and excretion were calculated, as well as plasma, femur and kidney F levels. The degree of dental fluorosis was assessed using QLF and clinical examination. Renal and urinary proteome profiles were examined using 2D-PAGE and coomassie brilliant blue staining. Data were tested for significant differences by 2-way repeated-measures ANOVA (p<0.05). The gels images and statistical differences (ANOVA, p <0.05) were analyzed by the Image Master Platinum 7.0 software. Significantly higher QLF scores were observed for the A/J mice submitted to 50 ppm F. The total F intake did not significantly differ between the strains. The total F excretion was significantly higher for the A/J mice, due to the higher urinary...

Estudo de 20 focos familiares de hanseníase no município de Duque de Caxias, Rio de Janeiro / Study of 20 families with leprosy cases from Duque de Caxias - Rio de janeiro - Brazil

FUNDAMENTOS: O conhecimento da transmissão da hanseníase ainda apresenta lacunas devido ao longo período de incubação e ao fato de poucas pessoas expostas adoecerem. Além da exposição ao M. leprae, a susceptibilidade genética é um importante fator de risco para o adoecimento. OBJETIVO: Caracterizar a transmissão da hanseníase em focos familiares de área endêmica urbana no segundo distrito de Duque de Caxias, Rio de Janeiro, RJ. MÉTODOS: Estudo de 20 famílias, a partir de 20 casos índices (CI), diagnosticados no segundo distrito de Duque de Caxias que apresentaram mais de um caso de hanseníase (co-prevalência), com intervalo de até 10 anos entre os diagnósticos. Foi realizado inquérito domiciliar com preenchimento de questionário estruturado e exame dermatoneurológico. RESULTADOS: Houve predominância da consangüinidade entre os que adoeceram (69/75). A possibilidade de adoecer entre os consangüíneos foi 2,8 vezes maior do que a verificada entre os não consangüíneos. Apenas três cônjuges foram acometidos entre os seis doentes não consangüíneos contra 14 filhos. Em duas famílias os casos foram restritos a uma única geração, em cinco houve acometimento de três gerações, e em 13, de duas gerações. CONCLUSÃO: Embora existam outros fatores de risco envolvidos na transmissão da doença (ambientais, sociais, epidemiológicos), não abordados neste estudo, a consangüinidade mostra associação estatística positiva e reforça a importância da vigilância do núcleo familiar, intra e extradomiciliar, considerando as diferentes situações de convivência. São apresentados aqui dados preliminares do estudo de 70 famílias. A inclusão de um maior número de famílias e o estudo do polimorfismo genético deverá aproximar os estudiosos da complexidade desse tema.

BACKGROUND: The transmission of leprosy has issues not understood due to the long incubation period and the fact that only a few of the exposed subjects get sick. Besides the exposure to the M. leprae, genetic susceptibility is an important risk fact for the disease. OBJECTIVE: To study the transmission of leprosy in family clusters in an endemic urban area in the second district of Duque de Caxias, Rio de Janeiro, Brazil. METHODS: Twenty families, who presented more than one case of the disease in a period of ten years, were studied, starting from 20 index cases. The patients were visited in their houses, for dermatologic and peripheric nerves examination. RESULTS: There was a predominance of the disease among consanguineous contacts (69/75). The risk of getting leprosy among those who were consanguineous was 2.8 times higher than among those who were not consanguineous. Only 3 partners were sick among the 6 non-consanguineous, although only 14 offsprings were affected. In two families the disease was restricted to one generation, in five the disease was present in three generations and in thirteen there were two generations of persons with leprosy. CONCLUSIONS: Although other risk factors, not focused in this paper, are involved in the transmission of leprosy, consanguinity shows a positive association and confirms the need of the epidemilogic surveillence of the relatives that are close to the leprosy patients. These are preliminary outcomes of a 70 families study. The inclusion of more families and the study of the genetic polymorphism will provide a better approach in this complex issue.